De behandeling van neuropathische pijn is minder gestandaardiseerd dan die van nociceptieve pijn. In de meeste gevallen is overleg met een specialist (anesthesioloog/pijnspecialist, palliatief consulent of neuroloog) aangewezen.
Vaak wordt eerst behandeling met opioïden geprobeerd, met name als er sprake is van gemengde nociceptieve en neuropathische pijn. Hierbij kunnen dezelfde opioïden gebruikt worden als bij de behandeling van nociceptieve pijn. Daarnaast kan ook behandeling met tramadol worden overwogen. Op theoretische gronden zou methadon de voorkeur kunnen krijgen op grond van het feit dat methadon ook een blokkade geeft van de NMDA-receptor, die bij neuropathische pijn een belangrijke rol speelt; er is echter geen onderzoek dat deze veronderstelling ondersteunt. Mogelijk heeft tramadol meerwaarde boven andere opioïden op grond van invloed op de adrenerge en serotonerge neurotransmissie; ook dit is niet door onderzoek bewezen.
In veel gevallen hebben opioïden echter onvoldoende effect. Bij de specifieke medicamenteuze behandeling van neuropathische pijnklachten wordt een scala aan medicamenten gebruikt, waaronder antidepressiva, anti-epileptica en esketamine. Het bespreken van de overige middelen valt buiten het bestek van deze richtlijn.