Datum Goedkeuring: 2006-01-12, Versie: 1.1, Verantwoording: Landelijke Werkgroep Neuro-Oncologie (LWNO), Type: Landelijke richtlijn
Aanleiding
Leptomeningeale metastasen (LM), uitzaaiingen van tumorcellen naar de zachte hersen- en ruggenmergvliezen of de subarachnoïdale liquor-ruimte, zijn een relatief zeldzame complicatie die steeds vaker gediagnosticeerd wordt. Bij solide tumoren treedt LM meestal laat in het ziektebeloop op en wordt vooral gezien bij patiënten met borstkanker, in wat mindere mate bij patiënten met longkanker en melanoom, maar is bij vrijwel elke maligniteit wel gerapporteerd. In de literatuur vermelde, meestal geschatte incidentiepercentages bij borstkanker- en longkankerpatiënten variëren tussen de 1 en meer dan 10 (in Nederland worden de gegevens verzameld door de Nederlandse Kankerregistratie).1
Deze grote variatie is deels terug te voeren op verschillen in onderzochte groepen, zoals klinische studies en obductieseries. LM is berucht om de vaak snel progressieve en invaliderende symptomatologie, met indien onbehandeld een geschatte overleving van ongeveer 4-6 weken. In navolging van de succesvolle behandelingsresultaten bij LM van leukemie geldt ook voor solide tumoren als standaardbehandeling intraventriculaire chemotherapie, zo nodig in combinatie met lokale radiotherapie. Beoordeling van de effectiviteit van deze intensieve standaardbehandeling bij solide tumoren wordt bemoeilijkt door de grote verschillen in gerapporteerde behandelingsresultaten en het ontbreken van gecontroleerde studies naar het effect van verschillende behandelingsmodaliteiten. Naast onduidelijkheid over de effectiviteit blijkt in de literatuur ook geen eenduidigheid te zijn over de mate en ernst van complicaties van de gebruikelijke intraventriculaire behandeling van LM.
Onzeker is in hoeverre verschillende prognostische factoren, liquor-flowstoornissen en intensiteit van behandeling een rol spelen. Deze onzekerheden over het nuttig effect van de standaardbehandeling van LM van solide tumoren en recente ervaringen met behandeling zonder intraventriculaire chemotherapie, ondermeer vastgesteld in een gerandomiseerde studie, waren voor de Vereniging van Integrale Kankercentra (VIKC) en de Landelijke Werkgroep Neuro-Oncologie (LWNO) aanleiding een multidisciplinaire, ‘evidence-based’ richtlijn te ontwikkelen voor het beleid bij LM van solide tumoren. Het Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO verleende hierbij methodologische ondersteuning.
Doelstelling
Deze richtlijn is een document met aanbevelingen ter ondersteuning van de dagelijkse praktijkvoering. De richtlijn berust op de resultaten van wetenschappelijk onderzoek en aansluitende meningsvorming gericht op het vaststellen van goed medisch handelen. Er wordt aangegeven wat in het algemeen de beste zorg is voor patiënten met LM van solide tumoren.
De richtlijn geeft aanbevelingen over de diagnostiek, behandeling, voorlichting en begeleiding van volwassen patiënten met LM van solide tumoren en van primaire centrale zenuwstelseltumoren (exclusief leukemie, non-Hodgkin-lymfoom en primair CZS-lymfoom).
De behandeling van LM van primaire tumoren van het centrale zenuwstelsel is ondergebracht in een apart hoofdstuk, gezien de zeldzaamheid en het onderscheid t.o.v. LM van extracraniële solide tumoren.
De richtlijn kan worden gebruikt bij het geven van voorlichting aan patiënten. Ook biedt de richtlijn aanknopingspunten voor bijvoorbeeld transmurale afspraken of lokale protocollen ter bevordering van de implementatie.
Specifieke doelen van deze richtlijn voor patiënten met LM van solide tumoren zijn:
- plaatsbepaling van de liquor-diagnostiek bij LM
- plaatsbepaling van MRI bij diagnostiek van bij LM
- plaatsbepaling van symptomatische behandeling, intrathecale chemotherapie, systemische therapie, radiotherapie en neurochirurgie bij LM
- een uitspraak doen over het effect van de behandeling op kwaliteit van leven en overleving;
- een uitspraak doen over centralisatie van zorg voor patiënten met LM
Doelgroep
De richtlijn is bedoeld voor alle zorgverleners die bij de behandeling van patiënten met LM van solide tumoren betrokken zijn: neurologen, neurochirurgen, internisten/medisch oncologen, radiotherapeuten, radiologen, pathologen, psychiaters, huisartsen, psychologen, oncologieverpleegkundigen, maatschappelijk werkers en consulenten van de integrale kankercentra.
Probleemomschrijving en uitgangsvragen
De werkgroep die de richtlijn heeft samengesteld heeft, na inventarisatie van de knelpunten vanuit de neuro-oncologiewerkgroepen van de integrale kankercentra een aantal uitgangsvragen geformuleerd (zie bijlage 1) die de problemen in de dagelijkse praktijk rond het diagnostisch, therapeutisch en begeleidingsbeleid van patiënten met (vermoede) LM omschrijven. Hierbij is beschreven wat de incidentie is van LM bij de verschillende tumorsoorten, de pathogenese, relatie met het ziektestadium en andere lokalisaties van gemetastaseerde ziekte, de symptomatologie en factoren die het verdere beloop beïnvloeden, de diagnostiek en behandelingsmogelijkheden met hun effectiviteit en invloed op kwaliteit van leven. De uitgangsvragen vormen de basis voor de verschillende hoofdstukken van deze richtlijn. De richtlijn beoogt niet volledig te zijn.
Voor meer informatie over de:
Incidentie
De werkelijke incidentie van LM van solide tumoren is moeilijk te bepalen, omdat de diagnose in veel gevallen niet wordt gesteld. LM treedt meestal op in de laatste fase van de ziekte bij uitgebreide metastasering elders, m.n. ossale metastasen met epidurale uitbreiding en cerebrale metastasen, waaraan de aspecifieke ziekteverschijnselen van LM kunnen worden toegeschreven. Vaak wordt er afgezien van aanvullende diagnostiek, omdat patiënten zijn uitbehandeld of in een slechte algemene conditie verkeren.
Recente overzichtsartikelen met betrekking tot de incidentie zijn er niet; antemortem en postmortem studies uit de jaren 70-80 vermelden een incidentie tot respectievelijk ongeveer 2-5% en 5-20%. De meest voorkomende primaire tumor is het mammacarcinoom (met name lobulair carcinoom, hierbij wordt een incidentie van meer dan 10% beschreven)2 3 gevolgd door het longcarcinoom (met name kleincellig longcarcinoom, hierbij life-time risico op LM van ongeveer 10%4 en het melanoom).4 5 6 7 8 9 10 11 12 Voor primaire tumoren van het centrale zenuwstelsel is de incidentie hoog bij medulloblastomen (±35%)13 14 15 en kiemceltumoren (±20%)16 17. Onduidelijk is wat de werkelijke incidentie is bij maligne gliomen: de klinische diagnose wordt bij deze tumoren zelden gesteld, maar meerdere studies rapporteren een incidentie van ±15%.18 19 20 21 Een percentage van 1-7% is gerapporteerd bij onbekende primaire tumoren.22 23 24
Voor de overige primaire solide tumoren wordt een incidentie van <1% genoemd of de toevoeging “zelden”.
De laatste decennia wordt de diagnose LM vaker gesteld, waarschijnlijk door een langere overleving van patiënten met kanker, een hogere mate van alertheid bij clinici voor het ziektebeeld, en een verbetering van de diagnostische mogelijkheden (MRI).
Pathogenese en pathofysiologie
LM kan op verschillende manieren plaatsvinden. Aangenomen wordt dat hematogene metastasering het meest gebruikelijke mechanisme is.
Massale tumorinvasie in de arachnoïdale vaten zoals dit bij hematologische maligniteiten optreedt, komt bij solide tumoren waarschijnlijk niet voor. Vooral bij patiënten met mammacarcinoom en longcarcinoom lijkt LM relatief vaak veroorzaakt door perivasculaire tumorcelverspreiding. Dit vindt plaats vanuit wervelmetastasen via vertebrale en radiculaire venen naar de liquor-ruimte waarna de tumorcellen zich door de liquor-flow over de subarachnoïdale ruimte verspreiden.25 26
Minder frequente wijzen van tumorinfiltratie in liquor-ruimten en leptomeningen zijn via de plexus chorioideus, via het kleploze vertebrale veneuze systeem van Batson, via perineurale doorgroei, via doorgroei vanuit een subdurale tumor, een (sub)ependymale tumor of (relatief zelden) een corticale tumorhaard, en iatrogeen na resectie van (met name cerebellaire) hersenmetastasen. Ongeveer de helft van de patiënten geopereerd i.v.m. fossa posterior hersenmetastasen, ontwikkelt LM, terwijl dit bij supratentoriële lokalisaties sporadisch optreedt.27 28 29 Er is geen bewijs dat LM bij het mammacarcinoom vaker zou optreden na eerdere behandeling met systemische chemotherapie of therapie met specifieke antilichamen.30 31 32 Door de liquor-flow verspreide tumorcellen hechten zich vast aan zenuwwortels en aan de vaatrijke arachnoïdea, waar ze ter plaatse kunnen uitgroeien tot macroscopisch grote tumorplaques die de liquor-flow kunnen obstrueren; hierdoor kunnen hydrocefalus en compartimentvorming ontstaan. Tumorinfiltratie in de arachnoïdea kan ook gepaard gaan met een lokale ontstekingsreactie. Vasthechting aan en ingroei in zenuwwortels treedt meestal op schedelbasis- en caudaniveau op. Parenchyminvasie in ruggenmerg en hersenen vindt vooral plaats via de perivasculaire ruimten van de penetrerende vaten, met name in de cerebrale cortex en in het dorsale deel van het ruggenmerg. Hierbij kunnen door stenosering door deze perivasculaire tumormanchetten micro-infarcten optreden. Verdere doorgroei in het parenchym veroorzaakt neurologische uitval en soms insulten. Klachten en klinische verschijnselen zijn het gevolg van (multi)focale tumoringroei op wortel-, hersen- en/of ruggenmergniveau, door corticale hypofunctie of ischemie, door meningeale prikkeling, intracraniële drukverhoging en liquor-flowstoornissen (hydrocefalus). Hydrocefalus wordt bij ongeveer 20% van de patiënten met LM gezien, en is vrijwel altijd van het non-resorptieve type.22
De klinische diagnose leptomeningeale metastase wordt het meest frequent gesteld bij patiënten met borstkanker (met name lobulair carcinoom); longkanker (met name kleincellig carcinoom) en een melanoom zijn andere primaire tumoren met frequente leptomeningeale metastasen, met vermelde incidenties van 2% tot meer dan 5%. Bij maligne gliomen komen leptomeningeale metastasen mogelijk veel vaker voor dan klinisch vermoed.
De diagnose leptomeningeale metastasen wordt steeds vaker gesteld, waarschijnlijk door langere overleving van patiënten met kanker en door verbetering van diagnostische mogelijkheden (MRI).
Leptomeningeale metastasen bij het mammacarcinoom en het longcarcinoom lijken relatief vaak te ontstaan vanuit wervelmetastasen.
Resectie van cerebellaire metastasen wordt bij ongeveer 50% van de patienten na enkele maanden of meer gecompliceerd door leptomeningeale metastasen.
Bij patiënten met een mammacarcinoom leidt systemische chemotherapie of immunotherapie niet tot een verhoogde incidentie van leptomeningeale metastasen.
|
