Versie: 2.1, Evidence based 2014-05-01 , Verantwoording: Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie, Type: Landelijke richtlijn
Uitgangsvragen
2007: Wat is de effectiviteit van PDT bij patiënten met een primair basaalcelcarcinoom met betrekking tot: radicaliteit en recidiefpercentage, cosmetisch resultaat / functionaliteit
2014: In welke gevallen gaat de voorkeur uit naar PDT, imiquimod of 5-fluorouracil in de behandeling van het superficieel BCC?
Aanbeveling
Bij keuze voor een niet-invasieve behandeling van een superficieel BCC, waarbij er onvoldoende compliance voor thuisbehandeling wordt verwacht, of bij locatie van het superficieel BCC op de onderbenen, heeft behandeling met PDT de voorkeur.
Inleiding
Fotodynamische therapie (PDT) voor de behandeling van het superficieel BCC wordt in steeds meer dermatologische centra toegepast. Als precursor van de foto actieve stof kan gebruik gemaakt worden van zowel aminolevulinezuur (ALA) als van methylaminolevulaat (MAL). De meeste vergelijkende studies zijn met MAL gedaan. Beide vormen in metabool actieve cellen een overmaat aan protoporfyrine IX, welke in combinatie met zichtbaar licht, reactieve zuurstof (1O2) vormt. 1O2 kan direct tumorcellen vernietigen door de inductie van necrose en apoptose, destructie van tumor vasculatuur en een acute immuunrespons [Castano 2006
18].
Wetenschappelijke onderbouwing
Complete respons en cumulatief behandelsucces
In de systematische review van Roozeboom et al. naar de behandeling van het primair, histologisch bevestigd BCC van het superficiële groeitype (sBCC) werden 13 studies, waarvan 4 RCTs en 9 observationele studies [Baptista 2006
6, Basset-Seguin 2008
8, Cairnduff 1994
17, Dijkstra 2001
20, Haller 2000
40, Hurlimann 1998
44, Langmack 2001
52, Nikkels 2005
66, Schleier 2007
78, Soler 2000
89, Svanberg 1994
91, Szeimies 2008
92, Wennberg 1996
106], geïncludeerd waarin de uitkomst maat complete respons werd verkregen voor behandeling met PDT. Deze studies hadden in totaal 934 sBCC's behandeld met PDT met als uitkomstmaat complete respons. Van drie dose-finding studies werd alleen data gebruikt van de studiearm meest lijkend op de internationaal meest gangbare behandeling van 75-100 J cm-2, 1 maal 20% aminolevulinic acid ALA-PDT belichting of één cyclus (op dag 1 en dag 8) 16% methyl aminolevulinate MAL-PDT belichting.
De frequentie van belichting varieerde in de studies van één tot vier maal per week. De meerderheid van de geïncludeerde PDT studies, waren niet-vergelijkende studies naar 20% ALA. Alle geïncludeerde vergelijkende studies zijn met 16% MAL gedaan. De eerste controle visite om complete respons te evalueren werd tussen de 4-26 weken na behandeling gepland. In alle studies werd complete respons klinisch geëvalueerd en in 5 van de 13 studies werd dit histologisch bevestigd. De gepoolde complete respons was 79,0% (95% CI 71-87%) met een grote heterogeniteit (I2 index=94% en p<0.0001). [Roozeboom 2012
72] De gepoolde uitkomst was inclusief de resultaten van Szeimies et al. [Szeimies 2008
92] (87,4%) en Basset-Seguin et al. [Basset-Seguin 2008
8] (87,7%) die bij een residu op 3 maanden de behandeling herhaalden.
Exclusie van patiënten uit deze studies die twee cycli MAL-PDT ontvingen leidde tot een gepoolde complete respons van 75,6%. De aanzienlijke heterogeniteit wijst op grote variatie in resultaten tussen individuele studies, die niet alleen uit toevalsvariatie kan worden verklaard. [Roozeboom 2012
72] Gezien de grote heterogeniteit moeten deze resultaten met voorzichtigheid worden geïnterpreteerd.
Het cumulatieve behandelsucces na 1 jaar follow-up kon worden geschat op basis van vijf studies en was 84,0% (95% CI 78-90%) met een grote heterogeniteit (I2 = 73% en P = 0,005) [Roozeboom 2012
72]. In alle studies werd behandelsucces klinisch geëvalueerd en in 1 van de 5 studies werd een recidief histologisch bevestigd). Het gepoolde cumulatieve behandelsucces werd verkregen uit het product van complete respons en aanhoudende tumorvrijheid. Het gepoolde percentage complete respons na 3 maanden en het gepoolde percentage cumulatief behandelsucces na 1 jaar zijn gebaseerd op verschillende studies en daarom niet direct vergelijkbaar.
In verband met het lage aantal studies werden er geen gepoolde resultaten weergegeven voor het behandelsucces na 2 en 5 jaar. Drie studies onderzochten het behandelsucces na 2 jaar en vonden een behandelsucces van 71% [Basset-Seguin 2008
8], 77% [Soler 2000
89] en 81% [Soler 2000
89], 2 jaar na behandeling met MAL-PDT, ALA-PDT met laser licht en ALA-PDT met breedspectrum licht respectievelijk. Resultaten van behandelsucces na 5 jaar follow-up werden enkel door Basset-Seguin et al. beschreven. Zij vonden een behandelsucces van 64% 5 jaar na behandeling met MAL-PDT. [Basset-Seguin 2008
8]
Arits et al. includeerden in een aanvullende vergelijkende, enkel-blind, gerandomiseerde, non-inferiority studie in totaal 202 sBCC's voor behandeling met MAL-PDT. In totaal werden 911 patiënten benaderd voor deelname waarvan er 601 geïncludeerd werden. De studie vergeleek MAL-PDT met imiquimod crème en 5-fluorouracil (5-FU) crème. Er bleven 196 sBCC's over voor evaluatie van complete respons 12 weken na behandeling met MAL-PDT. Zij vonden een histologisch bevestigde complete respons van 84,2% (95% CI 79,1-89,3%). Na 1 jaar follow-up waren er nog 156 sBCC's voor analyse (n=31 residu en n=9 loss-to-follow-up) in de RCT van Arits et al. Zij lieten een aanhoudende tumorvrijheid na 1 jaar follow-up zien van 86,5% (95% CI 81,2-91,9%) en een cumulatief behandelsucces van 72,8% (95% CI 66,8-79,4), bestaande uit het product van complete respons en aanhoudende tumorvrijheid. Alle recidieven werden histologisch bevestigd. Op basis van effectiviteit waren behandeling met 5-FU crème en imiquimod crème niet-inferieur ten opzichte van MAL-PDT. Als aanvullende bevinding suggereert de data dat imiquimod crème zelfs superieur kan zijn ten opzichte van MAL-PDT voor het sBCC na 1 jaar follow-up. [Arits 2013
2]
Op basis van een prospectieve, gerandomiseerde, vergelijkende studie naar zowel histologisch en niet histologisch bevestigde superficiële BCC's, wordt in diverse centra in Nederland gefractioneerde ALA-PDT toegepast (20 + 80 J cm-2 met een interval van 2 uur) in de studie zijn 505 BCC's geïncludeerd, en is een vergelijking gemaakt tussen enkelvoudige PDT versus gefractioneerde ALA-PDT. [De Haas 2006
38, de Vijlder 2012
97]. In de groep behandeld met gefractioneerde ALA-PDT werd een significant hoger klinisch behandelsucces (P=0.0002, log-rank test) gevonden dan in de groep behandeld met een eenmalige ALA-PDT belichting (75 J cm-2). Na vijf jaar follow-up was het behandelsucces, gedefinieerd als de afwezigheid van een klinisch zichtbaar BCC, in de gefractioneerde ALA-PDT groep 88% versus 75% in de groep behandeld met eenmalige ALA-PDT belichting. De onderzoekspopulatie in deze studie is erg heterogeen, ook immuun gecompromitteerde patiënten en patiënten met het basaalcelnaevus syndroom zijn geïncludeerd. Er is meer onderzoek nodig naar gefractioneerde ALA-PDT om een goede aanbeveling te kunnen maken.
In een gerandomiseerde studie naar 101 BCC's met een nodulair groeitype (nBCC) werd de effectiviteit van MAL-PDT vergeleken met conventionele chirurgische excisie. Na 5 jaar recidiveerde in de MAL-PDT groep 7 van de 49 tumoren (14%), en 2 van de 52 met excisie behandelde tumoren (4%). [Rhodes 2007
70] In een gerandomiseerde studie onder 88 patiënten waarin cryochirurgie werd vergeleken met photodynamische therapie wordt een 1-jaar klinisch recidief percentage van 5% na PDT gemeld (na histologische controle 25%). [Wang 2001
104]
(Zie ook de evidence tabel in
bijlage 3, PDT).
Cosmetische aspecten van de behandeling
In de studie van Arits et al. (MAL-PDT versus imiquimod crème versus 5-FU crème) werden de cosmetische resultaten van patiënten met een sBCC 1 jaar na behandeling door een geblindeerde onderzoeker gescoord. Alle recidieven werden gescoord als slecht cosmetisch resultaat. De resultaten waren niet significant verschillend (62,4% (MAL-PDT), 61,4% (imiquimod crème) en 57,5% (5-FU crème) van de patiënten hadden goede tot uitstekende cosmetische resultaten na 1 jaar follow-up). [Arits 2013
2]
Het cosmetische eindresultaat voor MAL-PDT bij sBCC's werd in de studie van Szeimies et al. door de onderzoekers als superieur ervaren ten opzichte van excisie (na 1 jaar follow-up 94,1% uitstekend tot goed eindresultaat voor MAL-PDT, versus 59,8% voor excisie). Deze resultaten werden bevestigd door de patiënten.
Het cosmetische eindresultaat voor MAL-PDT bij nBCC's werd in de studie van Rhodes door de patiënten als superieur ervaren ten opzichte van excisie (na vijf jaar 82% uitstekend eindresultaat na PDT, versus 33% bij excisie en 87% van de onderzoekers het eindresultaat bij PDT als uitstekend versus 54% bij excisie). [Rhodes 2007
70]
Bijwerkingen
In de RCT van Arits et al. rapporteerden patiënten bijwerkingen in een wekelijks dagboek. 191 patiënten behandeld met MAL-PDT vulden het dagboek in. Matig tot ernstige pijn en branderigheid werden meestal tijdens de behandeling sessies gerapporteerd (8% gaf een pijnscore van 7-10 (schaal 0-10) tijdens de eerste sessie en 10% tijdens de tweede sessie). Matig tot ernstig erytheem kwam met name voor na de tweede behandeling in 41% van de patiënten. Er kwamen geen onverwachte ernstige bijwerkingen voor bij patiënten behandeld met MAL-PDT.
PDT is een niet-invasieve intramurale behandeling, waardoor compliance optimaal is. Bij patiënten waarbij een mindere compliance voor thuisbehandeling te verwachten is, als gevolg van lokalisatie, algemene conditie en cognitieve vaardigheden heeft PDT de voorkeur. In gebieden met een slechte wondgenezing, zoals de onderbenen, waarbij complicaties als erysipelas en ulcus cruris kunnen optreden bij chirurgische behandeling of bij lokale medicamenteuze behandeling, heeft behandeling met PDT de voorkeur.
De totale gemiddelde kosten voor behandeling met MAL-PDT zijn €680,00, vergeleken met €526,00 voor behandeling met imiquimod crème en €388,00 voor behandeling met 5-FU crème (Prijzen zijn geïndexeerd naar 2010 en poliprijzen zijn een gewogen gemiddelde van een academisch en perifeer ziekenhuis). [Arits 2014
4]
