Uitgangsvraag
Wat is de plaats van radicale behandeling (chirurgie/radiotherapie) van metachrone oligometastasen bij patiënten met prostaatcarcinoom?

Voor zoeken en selecteren zie bijlage 32. 

Aanbevelingen
Overweeg lokale behandeling van metachrone oligometastasen in studie verband bij hormoon naïeve patiënten met prostaatcarcinoom na eerdere in opzet curatieve therapie om ADT uit te stellen.

• Onder oligometastasen wordt verstaan: ≤5 klieren of botmetastasen

Bepaal de meerwaarde van een lokale behandeling van metachrone oligometastasen in een MDO wanneer volledige behandeling van de metastasen mogelijk is.

De systematische literatuurzoekactie levert slechts één recente multicenter fase II trial op (Ost, 2018¹⁰⁵³). In deze RCT wordt de effectiviteit van radicale therapie voor de behandeling van metachrone oligometastasen bepaald in patiënten met asymptomatisch prostaatcarcinoom en behandelbaar biochemisch recidief. Patiënten kwamen in aanmerking voor deelname wanneer zij een met curatieve intentie behandeld prostaatcarcinoom hadden, met aanwezigheid van een PSA recidief zoals gedefinieerd door de European Association of Urology, maximaal drie extracraniële metastasen (N1 of M1) gediagnosticeerd op een choline PET-CT, een gecontroleerde primaire tumor en een WHO-performance status 0 tot 1. De volgende exclusiecriteria werden gehandhaafd: een testosteronspiegel <50 nmol/L, symptomatische uitzaaiingen, eerdere metastase gerichte therapie, prostaat-specifieke antigeen recidief tijdens actieve systemische therapie (LHRH analoog of antagonist, androgeen receptor blokker of oestrogeen), eerdere behandeling met een cytotoxisch middel voor prostaatcarcinoom of behandeling in de afgelopen maand met middelen die de PSA-spiegel beïnvloeden. Een negatieve mpMRI of negatieve biopsie van de prostaat (bed) was verplicht (zelfs als choline PET-CT negatief was op het niveau van de prostaat).

In totaal werden 62 patiënten gerandomiseerd verdeeld over twee groepen middels blokrandomisatie. Een groep werd observationeel gevolgd (n= 31) en de andere groep kreeg metastase-gerichte therapie (radiotherapie of chirurgie) op alle gedetecteerde laesies (n=31). Patiënten in de observatiegroep kregen elke drie maanden een klinisch onderzoek en een serum PSA-meting. Patiënten in de metastase-gerichte therapiegroep werden behandeld met de intentie om alle gedetecteerde laesies te behandelen middels radicale chirurgie of radiotherapie. De keuze voor chirurgie of radiotherapie werd bepaald in overleg met de patiënt en het multidisciplinaire behandelteam. Er werd gestreefd om een minimaal invasieve techniek te gebruiken, maar dit was niet verplicht. Na de metastase-gerichte therapie was de follow-up gelijk aan de groep die werd geobserveerd. Bij bekkenklier- metastasen, in geval van eerdere lymfeklier dissectie of radiotherapie van het bekken, werden de verdachte lymfeklieren verwijderd. Indien er geen eerdere lymfeklierdissectie had plaatsgevonden, kregen patiënten een bilaterale operatieve salvage behandeling van de lymfeklieren in de bekkenregio. Patiënten in beide groepen werden om de 3 maanden onderzocht op toxiciteit en PSA-progressie tot het primaire eindpunt was bereikt. Choline PET-CT werd herhaald bij PSA stijging of symptomatische progressie. Een significantie niveau p< 0,20 wordt gehanteerd.

De volgende voor de werkgroep relevante primaire uitkomstmaat werd geanalyseerd: ADT- vrije overleving, gedefinieerd als de tijd tussen randomisatie en start systemische, palliatieve ADT of overlijden. De indicaties om met ADT te starten waren: symptomatische progressie, progressie tot meer dan drie metastasen of lokale progressie van de gedetecteerde baseline metastasen. De volgende voor de werkgroep relevante secundaire uitkomstmaten werden geanalyseerd: PSA-progressie, gedefinieerd als een toename in PSA van ≥25%, of een toename van ≥2 ng/mL wanneer PSA op baseline 2 ng/mL was, of een toename van ≥25% wanneer PSA op baseline <2 ng/mL was. Lokale progressie van botmetastasen werd bepaald aan de hand van de MD Anderson Cancer Center-criteria, waarbij een toename van ≥25% in de grootte van de laesies op de CT werd beschouwd als progressie. Lokale progressie van de weke delen werd gedefinieerd als een toename in omvang van ≥20% van de tumor met een minimale absolute toename van 5 mm. Kwaliteit van leven werd gemeten met behulp van de EORTC QLQ-C30 en de QLQ-PR25 vragenlijst. Toxiciteit werd bepaald in de radicale behandelgroep aan de hand van de Common Terminology Criteria for Adverse Events versie 4.0 en de Clavien-Dindo classificatie.

Resultaten
ADT-vrije overleving
De ADT-vrije overleving in de groep patiënten die observationeel werd gevolgd in de tijd was 13 maanden (80%BI= (12 tot 15 maanden]) en voor de groep patiënten die werd behandeld met radicale therapie was de ADT-vrije overleving 21 maanden (80%BI =(14 tot 29 maanden)). De intention to treat analyse liet zien dat het verschil in ADT-vrije overleving tussen beide groepen significant verschilde, Hazard Ratio (HR)= 0,60 (95%BI= (0,31 tot 1,13)), log-rank p= 0,11.

Tabel 1 Indicaties voor starten Androgene Deprivatie Therapie                                              

PSA-progressie
De verandering in PSA-waarden werd bepaald drie maanden na randomisatie. In de groep patiënten behandeld met radicale therapie nam in 74% van de patiënten de PSA-waarde af, in de groep patiënten die observationeel werd gevolgd was in 42% van de patiënten een afname in PSA-waarde gevonden. De intention to treat analyse liet zien dat de mediane tijd tot PSA-progressie in de observationele groep 6 maanden (80%BI= (4 tot 7 maanden)) was, in de radicale therapie groep was de mediane tijd tot PSA progressie 10 maanden (80%BI= (0,36 tot 0,76)). De mediane tijd tot PSA-progressie verschilde tussen beide groepen (HR= 0,52; 80%BI= (0,36 tot 0,76); p=0,02), waarbij de tijd tot PSA-progressie langer duurde in de radicale therapie groep.

Toxiciteit
Toxiciteit werd onderzocht in de groep patiënten die werd behandeld met radicale therapie.

De per-protocol analyse liet zien dat zes patiënten (17%) behandeld met radicale therapie een graad 1 toxiciteit hadden. Er werden geen ≥ graad 2 events voor toxiciteit gevonden. De events die werden gevonden in de radiotherapiegroep waren tijdelijke diarree (n=1) en tijdelijke spierpijn (n=1). Eén patiënt ontwikkelde borstwandpijn na laparoscopische chirurgie van longmetastasen. Andere events waren hypaesthesie van de genitofemorale zenuw (n=1), lymforrhoe (n=1) en scrotum- en penis oedeem (n=1).

Kwaliteit van leven
Kwaliteit van leven werd in beide groepen bepaald. De kwaliteit van leven vragenlijst werd op baseline door 60 van 62 patiënten ingevuld (97%), door 55 patiënten (89%) op drie maanden en door 52 patiënten (84%) op één jaar. De intention to treat analyse laat zien dat er geen statistisch significante, of klinisch relevante verschillen waren in gezondheid gerelateerde kwaliteit van leven op de verschillende meetmomenten tussen patiënten die observationeel werden gevolgd en patiënten die werden behandeld met radicale therapie voor oligometastasen.

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht (GRADE-methodiek) is bepaald per uitkomstmaat, de nummering verwijst naar de opeenvolgende literatuurconclusies:

1. ADT-vrije overleving: de bewijskracht van de uitkomstmaat is met twee niveaus verlaagd vanwege ernstige imprecisie (te geringe studieomvang). De bewijskracht is ‘LAAG’.
2. PSA-progressie: de bewijskracht van de uitkomstmaat is met twee niveaus verlaagd vanwege ernstige imprecisie (te geringe studieomvang). De bewijskracht is ‘LAAG’.
3. Toxiciteit: de bewijskracht van de uitkomstmaat is met twee niveaus verlaagd vanwege ernstige imprecisie (te geringe studieomvang en verschillende behandelingen) en met één niveau vanwege hoge risico op bias (geen blindering van data-analist en patiënten). De bewijskracht is ‘ZEER LAAG’.
4. Kwaliteit van leven: de bewijskracht van de uitkomstmaat is met twee niveaus verlaagd vanwege ernstige imprecisie (te geringe studieomvang en verschillende behandelingen) en met één niveau vanwege hoog risico op bias (geen blindering van data-analist en patiënten). De bewijskracht is ‘ZEER LAAG’.

Conclusies

Inleiding
De afgelopen jaren zijn er meerdere kleine retrospectieve en één prospectieve studie gepubliceerd waarin patiënten met een radicale behandeling (chirurgie en/of radicale radiotherapie) van oligometastasen een voordeel hadden betreffende lokale controle en progressievrije overleving. In de literatuur worden wisselende definities gebruikt om oligometastasen te definiëren waarbij er ook nog verschil dient te worden gemaakt tussen synchrone (tegelijk met de primaire tumor) en metachrone metastasen (metastasen na primaire behandeling van de tumor). De werkgroep hanteert de definitie van ≤5 zichtbare extracraniële metachrone metastasen en een serum testosteron van >50 nmol/L. Naast chirurgie is stereotactische radiotherapie een mogelijke behandeling, waarmee een lokale controle van circa 80% kan worden bereikt. Waarschijnlijk leidt een radicale locale behandeling van oligometastasen slechts in een zeer klein percentage tot curatie. Echter, het verlengen van de progressie-vrije overleving en/of het uitstel van systemische behandeling kan ook een eindpunt zijn voor deze patiënten.

Overwegingen - van bewijs naar aanbeveling

Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs

Er is één RCT (Ost, 2018¹⁰⁵³) opgenomen in de literatuursamenvatting die een directe vergelijking onderzoekt tussen radicale therapie van oligometastasen (chirurgie of radiotherapie) en conservatief beleid bij recidief na eerdere lokale therapie. Deze fase II RCT analyseert uitkomsten die door de werkgroep als relevant werden beschouwd. Echter, de bewijskracht per uitkomstmaat is gegradeerd van LAAG tot ZEER LAAG. Dit heeft onder andere te maken met een klein patiënten aantal (één enkele RCT, n=62), een groot risico op vertekening van de resultaten, omdat bijvoorbeeld patiënten en data-analisten niet werden geblindeerd voor groepsallocatie en de behandeling werd ook individueel bepaald (chirurgie of bestraling). Het is tevens onduidelijk of radicale therapie voor de behandeling van metachrone oligometastasen daadwerkelijk zal leiden tot een betere algehele overleving. De literatuur geeft geen sterke conclusies over de plaats van radicale therapie van oligometastasen bij patiënten met prostaatcarcinoom en recidief. Omdat in de studie van Ost (2018¹⁰⁵³) niet alle eindpunten zijn bereikt, of de door de werkgroep geselecteerde uitkomstmaten niet werden meegenomen.

De literatuurstudie van Vilela et al (2018¹⁰⁵⁷) dekt de literatuur tot en met februari 2017 en includeert 14 observationele studies (n=661) waarin de effectiviteit van radiotherapie wordt onderzocht in de behandeling van oligometastasen in patiënten met recidief prostaatcarcinoom. Omdat de methodiek van de studies erg heterogeen is, konden de resultaten niet worden gepoold. De progressie-vrije overleving na radiotherapie op twee jaar werd in zeven van de 14 studies bepaald en varieerde tussen de 30% en 64%. De mediane ADT-vrije overleving werd in vijf van de studies onderzocht en varieerde van 12.3 tot 39.7 maanden (Vilela, 2018¹⁰⁵⁷). Verder werd er een correlatie gevonden tussen een kortere PSA verdubbelingstijd, voorafgaand aan de radiotherapie, en progressie-vrije overleving en ADT-vrije overleving (Decaestecker, 2014¹⁰⁵¹; Triggiani, 2017). Ook was de PSA-waarde op het moment van salvage radiotherapie gerelateerd aan de progressie-vrije overleving (Muldermans, 2016¹⁰⁵⁵), en was een hogere PSA-waarde (≥4 ng/mL) gecorreleerd aan een verminderde biochemische reactie (Jereczek-Fossa, 2017¹⁰⁵²). 

Een recente Nederlandse multidisciplinaire consensus meeting (03/2019) concludeerde dat in het geval van synchrone oligometastasering lokale behandeling van de prostaat te overwegen valt. In het geval van 5 of minder metachrone oligometastasen is behandeling middels radiotherapie of resectie een optie indien het 1 of 2 aangedane orgaansystemen betreft. Ook wordt geadviseerd om na chirurgische resectie weefsel te bewaren voor genetisch onderzoek opdat hier in de toekomst mogelijk patiëntprofielen uit gedestilleerd kunnen worden. Tot nu is alleen aangetoond dat de ADT-vrije overleving verlengd wordt. Dit is een zacht eindpunt. Gerandomiseerde studies naar metastase-vrije overleving en algehele overleving worden momenteel uitgevoerd.

Waarden en voorkeuren van patiënten (en hun eventuele partners)
Er zijn geen bewijzen gevonden dat vroege radicale therapie bij metachrone oligometastasering kan leiden tot curatie van gemetastaseerd prostaatcarcinoom. De suggestie bestaat dat er mogelijk sprake is van uitstel van vervolgtherapie wat mogelijk niet significant maar wel relevant is voor de patiënt. Aangezien het daarbij vaak zal gaan om androgeendeprivatietherapie zijn er behoorlijke bijwerkingen te verwachten. Uitstel daarvan is dus een relevant voordeel voor de patiënt, zeker indien de noodzakelijke behandeling weinig bijwerkingen en relatief geringe kosten heeft. Daarnaast kan een vroegtijdige behandeling bijdragen aan de behandelwens van de patiënt. Voor- en nadelen moeten met patiënt besproken worden, alvorens een keuze te maken.

Aanvaardbaarheid voor de overige relevante stakeholders
Het advies van de werkgroep is om patiënten in studieverband te behandelen of in een registratie studie te includeren en deze behandeling dient alleen overwogen te worden na bespreking in MDO waarbij volledige behandeling van de metastasen mogelijk moet zijn.

Haalbaarheid en implementatie
Voordeel van deze aanpak is dat er gerichter gezocht wordt naar de werkelijke stand van zaken betreffende ziekteprogressie. Er zullen wel patiënten worden gevonden met veel meer afwijkingen dan verwacht, dan kan er eerder met systemische therapie worden gestart, terwijl de oligo-situatie juist voor veel mensen geruststellend is.