Uitgangsvraag
Wat is de plaats van gecombineerde hormonale- en tweede lijns hormonale of chemotherapie in vergelijking met alleen hormonale therapie in de behandeling van nieuw gediagnosticeerd gemetastaseerd prostaatcarcinoom? 

Subvragen:

1. Wat is de plaats van gecombineerde hormonale- en chemotherapie met docetaxel in vergelijking met alleen hormonale therapie in de behandeling van nieuw gediagnosticeerd gemetastaseerd prostaatcarcinoom?
2. Wat is de plaats van gecombineerde hormonale- en tweede lijns hormonale therapie met abirateron en prednison in vergelijking met alleen hormonale therapie in de behandeling van nieuw gediagnosticeerd gemetastaseerd prostaatcarcinoom?
3. Wat is de plaats van abirateron met prednison in vergelijking met docetaxel in de gecombineerde hormonale- en tweede lijns hormonale of chemotherapie voor de behandeling van nieuw gediagnosticeerd gemetastaseerd prostaatcarcinoom?

    

Voor zoeken en selecteren zie bijlage 33.

Aanbevelingen
Bespreek in het multidisciplinair overleg de voor- en nadelen van docetaxel en abirateron met prednison in combinatie met ADT voor de specifieke patiënt met een nieuw gediagnosticeerd gemetastaseerd prostaatcarcinoom, en kies, rekening houdend met comorbiditeit, volume van de ziekte en bovenstaande overwegingen, voor één van deze twee opties samen met ADT, of ADT alleen. 

De werkgroep is van mening dat bij een nieuw gediagnosticeerd gemetastaseerd prostaatcarcinoom de toevoeging van of 6 kuren docetaxel of 2 jaar abirateron met prednison aan ADT een duidelijk overlevingsvoordeel biedt boven ADT alleen. 

Overweeg behandeling met of docetaxel of abirateron met prednison als aanvulling op ADT bij patiënten met een nieuw gediagnosticeerd gemetastaseerd prostaatcarcinoom volgens de volgende doseringen:

• docetaxel: 6 kuren 75 mg/m² iedere 3 weken
• abirateron: 1000 mg/dag in combinatie met prednison 5 mg/dg gedurende twee

1.ADT plus docetaxel versus ADT
In totaal zijn drie studies geïncludeerd die de combinatie van ADT plus docetaxel onderzochten in vergelijking met alleen ADT in de behandeling van nieuw gediagnosticeerd gemetastaseerd prostaatcarcinoom (GETUG AFU 15, CHAARTED, STAMPEDE). Gravis et al (2016¹⁰⁷¹) randomiseerden, in de GETUG AFU 15-studie, 385 patiënten in de ADT plus docetaxel-groep (n=193) en de ADT-groep (n=192). De CHAARTED-studie van Sweeney et al (2015¹⁰⁷⁶) includeerde 790 patiënten en vergeleek ADT plus docetaxel (n=397) versus ADT (n=393). De STAMPEDE-studie vergeleek de standaardbehandeling (=ADT) plus docetaxel (n=592) versus de standaardbehandeling (n=1184) (James, 2016¹⁰⁷⁴). Alle studies rapporteerde algehele overleving als nieuw eindpunt.

2. ADT plus abirateron met prednisone versus ADT
Twee studies zijn geïncludeerd die de combinatie van ADT plus abirateron onderzochten in vergelijking met alleen ADT in de behandeling van nieuw gediagnosticeerd gemetastaseerd prostaatcarcinoom (LATITUDE, STAMPEDE). De LATITUDE-studie includeerde 1199 patiënten en vergeleek ADT plus abirateron (n=597) versus ADT (n=602) (Fizazi, 2017¹⁰⁷⁰). James et al (2017¹⁰⁷³) randomiseerden, in de STAMPEDE-studie, 1917 patiënten in de ADT plus abirateron-groep (n=960) en de ADT-groep (n=957). Beide studies rapporteerden algehele overleving als primair eindpunt.

3. ADT plus abirateron en prednison versus ADT plus docetaxel
In de literatuur worden géén directe (head-to-head) vergelijkingen gevonden waarin deffecten van abirateron versus docetaxel worden onderzocht in de gecombineerde behandeling van nieuw gemetastaseerd hormoon-sensitief prostaatcarcinoom. De systematische literatuurzoekactie levert één recente SR waarin een netwerk meta- analyse wordt beschreven om op een indirecte manier de vergelijking tussen abirateron- ADT en docetaxel-ADT te analyseren (Wallis, 2017¹⁰⁷⁷). Wallis et al (2017¹⁰⁷⁷) includeerden 5 RCT’s waarin de toegevoegde waarde van abirateron (Fizazi, 2017¹⁰⁷⁰ (LATITUDE) en James, 2017 ¹⁰⁷³(STAMPEDE)) en docetaxel (Gravis, 2016 (GETUG-AFU 15); James, 2016¹⁰⁷⁴ (STAMPEDE) en Sweeney, 2015 (CHAARTED)) aan androgeen deprivatie therapie (ADT) wordt onderzocht in de behandeling van patiënten met hoog-volume gemetastaseerd hormoon-sensitief prostaatcarcinoom. De SR is van goede kwaliteit (zie kwaliteitsbeoordeling onder het tabblad Verantwoording). 

De SR van Wallis et al (2017¹⁰⁷⁷) selecteerde algehele overleving als primaire uitkomstmaat. Deze primaire uitkomstmaat werd consistent gerapporteerd door de studies en kon worden gepoold in een meta-analyse. De secundaire uitkomstmaten radiografische progressievrije overleving, biochemische progressievrije overleving, klinische progressievrije overleving, castratie-resistent prostaatcarcinoom-vrije overleving en skelet-gerelateerde-vrije overleving werden niet consistent gerapporteerd in de studies en ook niet meegenomen in de meta-analyse.

De geïncludeerde RCT’s zijn van goede kwaliteit en hebben een overwegend lage ‘risk of bias’. De belangrijkste studie-karakteristieken van de geïncludeerde RCT’s zijn opgenomen in de evidence tabel (zie tabblad Verantwoording). In de docetaxel RCT’s kregen patiënten in de experimentele groep docetaxel (75 mg/m²), zonder toevoeging van prednison of prednisolon, voor een aantal van maximaal zes (Sweeney, 2015¹⁰⁷⁶ en James, 2016¹⁰⁷⁴) of negen cycli (Gravis, 2016¹⁰⁷¹). De meeste patiënten startten met docetaxel- ADT therapie binnen één maand na randomisatie. In de RCT’s die abirateron onderzochten kregen patiënten in de experimentele groep abirateronacecaat (1000 mg/d)  met  prednison  in  een  dosering  van  5  mg/dag  (Fizazi,  2017¹⁰⁷⁰)  of  prednisolon 5 15  mg/dag (James, 2017¹⁰⁷³). De abirateron-ADT behandeling duurde 2 jaar of tot het moment van radiologische-, klinische-, of PSA-progressie.

In totaal werden 6067 patiënten geïncludeerd; 1181 patiënten werden behandeld met docetaxel-ADT (19.5%), 1557 patiënten met abirateron-ADT (25.7%) en 3329 patiënten kregen alleen ADT (54.9%). Patiënten werden geïncludeerd tussen 2004 en 2014. De mediaan van de leeftijd varieerde tussen 63 en 68 jaar. Drie studies includeerden alleen patiënten met gemetastaseerd prostaatcarcinoom (Gravis, 2016¹⁰⁷¹; Sweeney, 2015¹⁰⁷⁶en Fizazi, 2017¹⁰⁷⁰); dit was respectievelijk 61% en 52% voor de studies van James (2016¹⁰⁷⁴) en James (2017¹⁰⁷³). In de GETUG-AFU 15 studie (Gravis, 2016¹⁰⁷¹) had 47% van de patiënten in de docetaxel-ADT groep een ‘hoog-volume’ gemetastaseerde ziekte in vergelijking met 48% van de patiënten die behandeld werd met alleen ADT. Patiënten in de CHAARTED-studie hadden vaker een ‘hoog volume’ gemetastaseerde ziekte (docetaxel-ADT: 66%; ADT: 64%) (Sweeney, 2015¹⁰⁷⁶). De meeste patiënten in de LATITUDE-studie hadden een ‘hoog volume’ gemetastaseerde ziekte, ˃95% van de patiënten had een Gleason-score van ˃8 en ˃3 botlaesies.

Resultaten

1. ADT plus docetaxel versus ADT
Algehele overleving
De studie van Gravis et al (2016¹⁰⁶¹) [GETUG AFU 15] heeft een mediane follow-up tijd van 83,9 maanden. De mediane algehele overleving in de ADT plus docetaxel-groep was 62,1 maanden (95%BI= [49,5 tot 73,7]) en in de ADT-groep 48,6 maanden (95%BI= [40,9 tot 60,6]) (hazard ratio (HR)= 0,88; 95%BI= [0,68 tot 1,14]; p=0,3), geen statistisch significant  verschil tussen beide groepen. De STAMPEDE-studie (James, 2016¹⁰⁷⁴) heeft een mediane algehele overleving van 81 maanden (IQR: 41- niet bereikt) in de standaardbehandeling plus docetaxel-groep en 71 maanden (IQR: 32-niet bereikt) in de standaardbehandeling groep (HR= 0,78; 95%BI= [0,66 tot 0,93]; p=0,006), statistisch significant ten gunste van de  standaardbehandeling  plus  docetaxel-groep.  De  studie  van  Sweeney  et  al (2015¹⁰⁷⁶)  [CHAARTED] heeft een mediane algehele overleving van 57,6 maanden in de ADT plus docetaxel-groep en 44,0 maanden in de ADT-groep (HR= 0,61; 95%BI= [0,47 tot 0,80]; p< 0,001), ten gunste van de ADT plus docetaxel-groep. Dit geeft een gepoolde HR van 0,75 (95%BI= [0,63 tot 0,91]; p=0,003), ten gunste van de ADT plus docetaxel-groep (Figuur 1).

Figuur 1. Forest plot met meta-analyse van de combinatietherapie ADT plus docetaxel versus alleen ADT (Wallis, 2017¹⁰⁷⁷).

Bewijskracht van de literatuur
De bewijskracht voor de uitkomstmaat overleving is ‘hoog’.

Kwaliteit van leven
Twee studies hebben de kwaliteit van leven, gemeten met EORTC QLQ-C30 vragenlijst, gerapporteerd (Gravis, 2013; Rajan, 2015). Hierbij is geen statistisch significant verschil gevonden tussen de interventie en de controle groep. (absoluut verschil: 1.03 punten hoger, 95%BI: 2.63 punten lager tot 4.69 punten hoger).

Bewijskracht van de literatuur
De bewijskracht voor de uitkomstmaat kwaliteit van leven is met twee niveau’s verlaagd gezien het risico op bias (bias ten gevolge van van allocation concealment), en subjectieve rapportage van de uitkomstaat (measurement bias). De bewijskracht is ‘Laag’.

2. ADT plus abirateron met prednison versus ADT
Algehele overleving
De LATITUDE-studie (Fizazi, 2017¹⁰⁶⁰) liet na een geplande mediane follow-up tijd van 30,4 maanden zien dat de mediane algehele overleving significant langer was in de ADT plus

25 abirateron-groep dan in de ADT-groep (HR= 0,62; 95%BI= [0,51 tot 0,75]; p<0,001). De STAMPEDE-studie (James, 2017¹⁰⁶³) liet na een mediane follow-up tijd van 40 maanden zien dat de algehele overleving significant langer was in de ADT plus abirateron-groep dan in de ADT-groep (HR= 0,63; 95%BI= [0,52 tot 0,76]; p<0,001) (Figuur 2).

Figuur 2. Forest plot met meta-analyse van de combinatietherapie ADT plus abirateron versus alleen ADT (Wallis, 2017¹⁰⁷⁷).

Bewijskracht van de literatuur
De bewijskracht voor de uitkomstmaat overleving is ‘hoog’. 

3. ADT plus abirateron met prednison versus ADT plus docetaxel
Algehele overleving
In totaal overleden 1921 patiënten; 714 hiervan waren gerandomiseerd in één van de experimentele  groepen  (391  patiënten die  werden  behandeld  met  docetaxel-ADT en 353 patiënten die werden behandeld met abirateron-ADT) en 1177 in de ADT-groep. Het gepoolde effect werd berekend met een random effect model. De exploratief opgezette en uitgevoerde indirecte vergelijking tussen abirateron-ADT en docetaxel-ADT liet geen significant verschil zien in overleving tussen de twee therapieën (HR=0,84; 95% CI:0,675 tot 1,06) (zie figuur 3) (Wallis, 2017¹⁰⁷⁷).

Figuur 3. Schematische weergave van de indirecte vergelijking tussen Docetaxel-ADT versus Abirateron-ADT in de behandeling van nieuw gediagnosticeerd gemetastaseerd prostaatcarcinoom (Wallis, 2017¹⁰⁷⁷).

Bewijskracht van de literatuur
De bewijskracht voor de uitkomstmaat overleving is met 1 niveau verlaagd gezien extrapoleerbaarheid van de resultaten (bias ten gevolge van indirectheid, verschil in toedieningsschema docetaxel, verschil in follow-up duur). De bewijskracht is ‘redelijk’.

1. ADT plus docetaxel versus ADT

2. ADT plus abirateron versus ADT

• ADT plus abiraterone versus ADT plus docetaxel

Inleiding
De volgende tekst heeft betrekking op gecombineerde therapie bij nieuw gediagnosticeerd gemetastaseerd prostaatcarcinoom. De plaats van gecombineerde hormonale- en chemotherapie, met name de toevoeging van docetaxel, dan wel abirateron aan androgeendeprivatie therapie (ADT) wordt besproken in deze module. De volgende vergelijkingen worden uitgewerkt: (I) de toegevoegde waarde van docetaxel aan ADT, (II) de toegevoegde waarde van abirateron aan ADT en (III) de waarde van docetaxel versus abirateron in de combinatiebehandeling met ADT bij patiënten met nieuw gediagnosticeerd gemetastaseerd prostaatcarcinoom.

Overwegingen
Patiënten met een nieuw gediagnosticeerd gemetastaseerd prostaatcarcinoom kunnen behandeld worden met androgeen deprivatie therapie in combinatie met 6 kuren ocetaxel 75 mg/m² per 3 weken of met abirateron 1000 mg plus prednison 5 mg/dag gedurende twee jaar of tot progressie. Beide schema’s leiden tot een significante verbetering in de algehele overleving en progressievrije overleving. De volgende punten moeten echter wel in de overwegingen worden meegenomen in het besluit voor een van beide behandelschema’s:

1. Er zijn nog maar beperkte lange termijn follow-up gegevens van abirateron + prednison in deze situatie;
2. Er is geen selectiemethode om de groep prostaatkankerpatiënten te selecteren die het meest baat hebben bij de “upfront” abirateron+prednison plus ADT of docetaxel plus ADT;
3. Upfront behandeling met abirateron + prednisolon duurt 2 jaar; upfront docetaxel + prednison duurt 18 weken.
4. De kosten van upfront docetaxel zijn aanmerkelijk lager dan van upfront abirateron+prednison, hetgeen van invloed is op het verantwoord gebruik van  medicatie. De kosten van abirateron uitgaand van een dosis 1000 mg per dag (4 tabletten van 250 mg of 2 tabletten van 500 mg) bedragen € 3264,80 per 28 dagen (bron: www.medicijnkosten.nl, 11/12/2017). De mediane behandelduur in de hier besproken studies met abirateron varieerde van 23.7 tot 33.2  maanden. De  kosten  van  docetaxel 75  mg/m²  gedurende  6  kuren  zullen  per ziekenhuis wisselen door inkoopverschillen. Een bedrag van rond de 3000,- euro voor de totale behandeling, inclusief toedieningssystemen en arbeid verpleegkundigen, lijkt reëel.

Wat betreft het kostenaspect moet wel meegewogen worden dat patiënten die progressief zijn op docetaxel+ADT in tweede lijn waarschijnlijk abirateron of enzalutamide zullen gaan gebruiken. 

Bij patiënten met nieuw gediagnostiseerd gemetastaseerd hormoongevoelig prostaatcarcinoom kan, met het oog op verantwoord medicatie gebruik, de voorkeur gegeven worden aan  docetaxel, tenzij  er redenen  zijn dat  een patiënt  niet geschikt is voor docetaxel therapie.

Vergelijkende studies naar verschil in kwaliteit van leven tussen de twee behandelingen zijn niet gedaan. De publicatie van Chi et al, 2018, liet zien dat de toevoeging van 15 abirateron aan ADT een verbetering gaf in pijnprogressie, functionele achteruitgang en algehele HRQOL. Morgans et al (2018) toonden aan dat de toevoeging van docetaxel aan ADT in de eerste 3 maanden leidde tot een slechtere kwaliteit van leven in vergelijking met ADT alleen, maar na 12 maanden was de gemeten levenskwaliteit beter in vergelijking met ADT behandelde patiënten. 

De CHAAARTED and GETUG-AFU15 studies lieten met name een voordeel van docetaxel zien voor de hoog-volume gemetastaseerde prostaatkanker patiënten (Gravis, 2018). Hoog-volume ziekte was gediagniosticeerd middels botscintigrafie (conventionele beeldvroming).  Patiënten  met  een  laag-volume  gemetastaseerde  ziekte  hebben  een langere overleving met androgeen deprivatie alleen en de toxiciteit van docetaxel zou de voordelen negatief kunnen beïnvloeden. Recent werden twee studies gepubliceerd naar het effect van de behandeling van de primaire tumor bij nieuw gediagnosticeerd gemetastaseerde ziekte. In de HORRAD studie werd er geen voordeel gezien van androgeen deprivatie therapie in combinatie met bestraling van de primaire tumor ten opzichte van androgeen deprivatie therapie alleen. Bijna 70% van de studiepopulatie bestond uit mannen met meer dan 5 ossale metastasen (Boevé, 2018). In een studie in het kader van de STAMPEDE, waarbij patiënten met een laag-, en hoog-volume gemetastaseerde ziekte werden geïncludeerd werd in een vooraf gedefinieerde subgroep   analyse   voor   het   eerst   een   significant   voordeel   aangetoond   voor  de gecombineerde behandeling voor de patiënten met een laag-volume ziekte (HR  0.68. 95%BI 0.52-0.90; p=0.007; 3-jaars overleving 73% versus 81% in het voordeel van de gecombineerde behandeling) (Parker, 2018). Dit resultaat maakt dat deze behandeling laagdrempelig overwogen moet worden bij patiënten met laagvolume gemetastaseerde ziekte conform de CHAARTED-criteria. Wel is het goed mogelijk dat de overlevingswinst gering is. Er wordt momenteel een meta-analyse uitgevoerd voor patienten met hoog- volume ziekte, maar de resultaten hiervan zijn nog niet bekend. Ook data over lokale controle van bestraling (of door lokale bestraling geïnduceerde morbiditeit) zijn niet bekend. De STAMPEDE onderzocht niet of alleen de prostaat bestraald moet worden of dat er ook een bestraling van de oligometastasen geïndiceerd is of dat een radicale prostatectomie in combinatie met een uitgebreide klierdissectie verricht moet worden. Deze punten blijven onderwerp van verder onderzoek.

Alles in achtnemend is de werkgroep van mening dat patiënten met nieuw  gediagnosticeerd gemetastaseerd prostaatcarcinoom, indien mogelijk zowel hormonale- als chemotherapiebehandeling dienen te krijgen. Er dient op individuele basis een afweging gemaakt te worden van de voor- en nadelen tussen docetaxel en abirateron met prednison. Het is wenselijk om deze afweging te bespreken in een multidisciplinair overleg en de beslissing te nemen in samenspraak met de patiënt. Indien er  bij  de afweging geen voorkeur is voor een behandeling met docetaxel of abirateron met prednison, dan is een keuze voor docetaxel verdedigbaar gezien het kostenaspect. Bij laag volume gemetastaseerde ziekte (gediagnosticeerd middels botscintigrafie) dient behandeling van de primaire tumor ook te worden overwogen.